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Nature:喝酒能影響海馬體 直接篡改記憶?

2019-10-28 10:27:55  來源:環球科學

酒精對人體健康的危害早已深入人心,但卻難以被戒除。一個重要原因在于,飲酒一段時間后,人們會形成酒精依賴癥,以致終身無法擺脫酒精帶來的危害。最近,一項發表在《自然》上的研究或許揭示了酒精依賴癥產生的機制。研究指出,酒精的代謝產物能影響海馬體中神經元的表觀遺傳、直接篡改記憶,讓人對酒精欲罷不能。

撰文 | 石云雷

編輯 | 吳非

酒精依賴癥

根據WHO的一項調查,2016年全球有高達280萬人因酒精而死亡,酒精也被列為全球第七大早死及致殘因素。對于15~49歲的男性,飲酒更是成為首要致死因素。

大量酒精攝入不僅對胃和肝功能造成嚴重損傷,使身體產生炎癥反應,還會對大腦造成多重危害。短期的大量飲酒直接影響多個腦區的功能、刺激炎癥反應,阻礙神經元間的信息交流和神經元的發育。而長期大量飲酒會縮小腦容量,損害大腦的認知和記憶功能。

好在,酒精對認知的損傷并非完全不可逆的。如果能成功禁酒,隨著神經干細胞的重新發育和分化,大部分認知功能可以恢復。但實際情況并不樂觀:高達93%的禁酒者會在一段時間后會重新開始酗酒。究其原因主要在于,他們無法擺脫酒精依賴癥。

酒精依賴癥(Alcohol Use Disorder),也被稱作酒精使用障礙,是指飲酒一段時間后,即使遭受酒精帶來的多種危害,仍然對酒精產生不受控制的強烈意愿。這種癥狀已被界定為一種精神疾病,全球大概有2.37億男性和4 600萬女性患有酒精依賴癥。但酒精依賴癥產生的原因并不清晰,因而一直沒有有效的治療措施。

本周,賓夕法尼亞大學發表在《自然》上的一項研究,首次證實酒精的代謝產物直接影響大腦海馬體中神經元的表觀遺傳。他們認為,這可能是酒精依賴癥產生的原因。

酒精能塑造記憶

這項最新研究通過小鼠試驗闡述了酒精如何讓大腦產生依賴。研究指出,飲酒后,一部分酒精隨血液進入大腦。酒精在大腦中代謝生成乙酸鹽后,神經元中的乙酰輔酶A合成酶2(ACSS2)將乙酸鹽轉化成乙酰基,加在與DNA結合的組蛋白上。并且,組蛋白的乙酰化會持續較長的時間:研究人員向小鼠注射乙醇后,較高的組蛋白乙酰化水平維持了8個小時。這期間,組蛋白相應區域的結構變得松散,因而DNA會暴露出來,得以進行翻譯和表達。

酒精和乙酸鹽在酶ACSS2的作用下,均能直接導致組蛋白的乙酰化,影響大腦基因的表達。

酒精和乙酸鹽在酶ACSS2的作用下,均能直接導致組蛋白的乙酰化,影響大腦基因的表達。

由酒精在酶ACSS2作用下導致的組蛋白乙酰化,能促進3613個基因的表達。這些基因參與多項神經系統的任務,包括神經元間的信號傳遞、學習和記憶。這其中,就包含了與飲酒行為相關的基因,例如與海馬體的神經突觸可塑性、使用酒精和上癮相關的基因Slc17a7。

為了進一步明確ACSS2酶的作用,研究人員通過抑制劑ACSS2i抑制ACSS2酶的活性。這時,多個參與行為調節和神經系統功能的基因表達受到了抑制。研究人員將ACSS2酶正常表達和受到抑制的小鼠分別放置在含有鹽水和酒精的區域、生活4天后,讓小鼠自由選擇活動區域。這時,正常小鼠明顯偏愛在酒精區域活動,而ACSS2酶受抑制的小鼠并沒有這種偏愛。他們將小鼠的這種行為稱為酒精介導的條件性位置偏愛(CPP)。換言之,小鼠在受到一定的酒精刺激后,更喜歡有酒精的環境。

這種偏好的形成,主要歸因于ACSS2酶促進了海馬體中和酒精相關的空間記憶的形成。早在2017年,這支研究團隊就在《自然》雜志發文指出,ACSS2酶在海馬體中能協助短期記憶轉變為長期記憶,與空間記憶的形成密切相關;相反,抑制ACSS2酶的活性甚至能永久消除一些記憶。這些發現證實了由乙酸鹽引起的組蛋白乙酰化和基因表達,會誘導和酒精相關記憶的形成,可能導致長期的、和酒精相關的行為。

經過訓練后的正常小鼠,更喜歡待在有酒精的隔間。而ACSS2酶活性受到抑制的小鼠,不會表現出這種現象。

經過訓練后的正常小鼠,更喜歡待在有酒精的隔間。而ACSS2酶活性受到抑制的小鼠,不會表現出這種現象。

潛在的治療手段

論文通訊作者、賓夕法尼亞大學表觀遺傳學研究所的所長Shelley Berger表示:“酒精的代謝產物能直接被身體使用,產生的乙酰基團加在包裹DNA的組蛋白上。這個研究結果令我們非常震驚。這項研究第一次顯示了酒精的代謝產物乙酸鹽能直接影響大腦的表觀遺傳。“

ACSS2酶作用機制的發現,使得它可能成為治療酒精依賴癥的靶點。研究的聯合作者Philipp Mews說:“這項研究確定了酒精代謝和海馬體組蛋白乙酰化的直接聯系。這可能為酒精依賴癥和其他神經精神性障礙,提供全新的治療措施。”

此外,由于乙酸鹽能直接導致大腦中組蛋白的乙酰化,研究人員推測人體內的其他來源的乙酸鹽,例如由腸道菌群產生、通過其他食物攝入的,也有可能以類似的方式影響大腦功能,并控制或促進一些其他的代謝特征。而這些問題,都有待于進一步的研究。

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